与法国争霸
1494年开始的意大利战争本来是米兰国内部斗争引发的，当时一方借助于那不勒斯王国，另一方借助于法国。龙腾小说网 Ltxsfb.com但意大利北部历来是法国、奥地利和西班牙的必争之地，所以法国一介入，奥地利和西班牙也随即介入。他们联合了一些小国家先后组织了两次反法神圣同盟把法国赶出了意大利。
查理五世后，其帝国庞大的身躯，其统一欧洲的计划让英国、法国、丹麦等新兴国家甚至整个欧洲感到了威胁，其中尤以法国最为敏感，因为法国的东、北、南三面都被它包围。因此，法国国王佛朗西斯一世反对查理五世，他从外交上积极打击哈布斯堡王朝势力，这也是法国此后二百年间的对外政策基轴。16世纪的意大利战争就这样逐渐演变成欧洲的第一次争霸战，战争的主角就是法国和查理五世领导的哈布斯堡王朝。1515年，法国派兵攻占了米兰，但在第二年就被打退。1523年，佛朗西斯又派兵进入意大利，结果仍是败退。1524年10月，佛朗西斯在打败趁势进入法国的神圣罗马帝国军队后，攻入意大利，直取米兰，但在1525年的巴威亚战役中兵败被俘。作为俘虏，佛朗西斯被迫签订了《马德里条约》，交出勃艮第公国，放弃对意大利那不勒斯和米兰的要求。在他回国后，马上推翻了条约，准备再战。
查理五世取得的巨大成功使教皇也感到害怕了，两次反法同盟的盟友教皇克力门七世也起来反对他了。教皇组织了科涅克同盟，在法国领导下反对查理五世。查理派遣了一支军队在波旁公爵的率领下进攻罗马。波旁公爵在罗马城下战死，于是他率领的约两万德意志和西班牙雇佣军便失去了控制。1527年5月，他们冲进罗马城烧杀抢掠，把圣体盒拿去当夜壶，把十字架当靶子，把修道院改成妓院，教皇也被捉了。此事被认为是文艺复兴终结的标志。两年后，查理在博罗尼亚会见了教皇，这是天主教皇帝与教皇的第一次会面，他双膝跪下，为罗马事件表示歉意，教皇原谅了他。三个月后，查理接受了神圣罗马帝国的金皇冠后，坚持为教皇执镫，表示他精神上服从教皇。
此时的法国选择了和土耳其联合。在海上,法国、土耳其和热那亚的舰队于1528年对西班牙舰队及那不勒斯和西西里采取了联合行动,迫使查理五世不得不全力关注地中海。1536年，法土条约签订后，法国和土耳其海军常常一起行动，法国的马赛港就停泊着土耳其军舰。1538年法土舰队进攻威尼斯,同年的普雷维沙海战后,奥斯曼帝国开始享有地中海的海上优势,查理五世受到遏制。1542年,法土两国又一次采取海上联合行动,进攻那不勒斯、西西里和尼斯。在行动过程中,土耳其舰队停靠土伦港,并设立了海军前线指挥所,以至当时该港被称为“君士坦丁堡第二”。亨利二世继承王位后,继续执行其父佛朗西斯一世的政策,仍保持与土耳其的同盟关系,同时在欧洲大陆和地中海打击哈布斯堡王朝。因此,法土同盟的重要意义在于:法国把奥斯曼帝国的力量引入到欧洲国际关系,将整个欧洲大陆的敌人引入欧洲大陆的权力政治之中,迫使哈布斯堡王朝陷于两线作战的窘境,从而最终在欧洲恢复并维持了一种均势，维护了法国和其他正在兴起的、反抗查理五世霸权企图的国家的独立和自由。
1544年，查理五世攻入法国，法国求和。3年后，佛朗西斯死后，他的儿子亨利二世又恢复了战争。查理五世在1556年退位后，战争在亨利二世和菲利浦二世之间进行，1557年和1558年法军连遭失败后，两国于1559年签订了《卡托-康布雷西和约》，实现了和平，法国的安全也得到了保障。《卡托-康布雷西和约》也标志着查理五世欧洲霸权图谋的失败和以均势为基础的欧洲体系的初步形成。
反对宗教改革
除意大利战争外，查理五世还有一件烦心事，那就是在德意志发生的宗教改革。查理计划的首要目标是统一德意志，以壮大帝国的力量。因此，自诩为天主教正统的查理不会容忍反对罗马天主教廷的宗教改革。然而不可遏止的洪流还是把他的计划冲得七零八落。
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